Thành phần và cơ chế tác dụng thuốc Adrim
Adrim có thành phần chính là Doxorubicin.
Doxorubicin liên kết với acid nucleic, có thể bằng cách đan xen đặc hiệu của nhân anthracyclin phẳng với chuỗi xoắn kép ADN. Vòng anthracyclin tan được trong dầu, nhưng đuôi bão hòa của hệ thống vòng có chứa nhiều nhóm hydroxyl tiếp giáp với đường amin, tạo ra một trung tâm ưa nước. Phân tử này là lưỡng tính, chứa các chức acid trong các nhóm phenolic vòng và một nhóm chức base trong nhóm đường amino. Nó liên kết với màng tế bào cũng như các protein huyết tương.
Tác dụng gây độc tế bào của doxorubicin trên các tế bào ác tính và các ảnh hưởng độc hại của nó trên các cơ quan khác nhau được cho là có liên quan đến các hoạt động đan xen với gốc base của nucleotid và gắn kết với lipid màng tế bào của doxorubicin. Sự đan xen này ức chế quá trình sao chép nucleotid và hoạt động của DNA và RNA polymerase. Sự tương tác của doxorubicin với topoisomerase II để tạo ra các phức DNA có thể phân chia dường như là một cơ chế quan trọng của tính chất độc tế bào của doxorubicin.
Sự gắn kết với màng tế bào của doxorubicin có thể ảnh hưởng đến một loạt các chức năng tế bào. Giáng hóa điện tử của doxorubicin bởi một loạt các enzym oxidase, reductase va dehydrogenase tạo ra các dạng dễ phản ứng bao gồm gốc tự do hydroxyl OH-. Sự tạo thành gốc tự do gây ra độc tính đối với tim của doxorubicin do giảm nồng độ của Cu (II) và Fe (III) ở tế bào.
Các tế bào được điều trị bằng doxorubicin đã được chứng minh thể hiện những thay đổi hình thái đặc trưng gắn liền với quá trình apoptosis (sự chết tế bào theo chu trình). Quá trình apoptosis do doxorubicin có thể là một phần không thể thiếu của cơ chế hoạt động liên quan đến tác dụng điều trị, độc tính, hoặc cả hai.
Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy doxorubiein có tác dụng độc tế bào với hoạt tính rộng ở các u thực nghiệm, tác dụng ức chế miễn dịch, các độc tính gây ung thư ở loài gặm nhấm, kích thích một loạt các hiệu ứng độc hại, bao gồm cả độc tính tim chậm và tiến triển, ức chế tủy trong tất cả các loài và teo tinh hoàn ở chuột và chó.
Dạng bào chế, hàm lượng và giá thuốc Adrim
Thuốc được bào chế dưới dạng và hàm lượng như sau:
- Dung dịch tiêm truyền: Hộp 1 lọ 5 ml; Hộp 1 lọ 25 ml
Mỗi lọ: Doxorubicin hydrochloride 2mg/ml; tá dược vừa đủ.
Giá thuốc Adrim: 80.030 đồng/Hộp 5 ml; 382.660 đồng/Hộp 25 ml
Chỉ định và chống chỉ định thuốc Adrim
Chỉ định
Thuốc Adrim được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô vú
Adrim (doxorubicin) được sử dụng có hiệu quả làm thoái triển nhiều tình trạng tân sản như bệnh bạch cầu cấp nguyên bào dòng lympho và dòng tủy, bướu Wilm, u nguyên bào thần kinh, sarcoma xương và mô mềm, ung thư biểu mô vú, ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư bàng quang tế bào chuyển tiếp, ung thư tuyến giáp, ung thư dạ dày, bệnh lympho ác tính cả thể Hodgkins và non-Hodgkins, ung thư biểu mô phế quản (phổi) trong đó tế bào nhỏ đáp ứng tối ưu hơn các dòng tế bào khác.
Adrim (doxorubicin) cũng được chỉ định như thuốc kết hợp trong phác đồ điều trị cho phụ nữ có bằng chứng liên quan đến hạch bạch huyết ở nách sau khi cắt bỏ ung thư vú.
Chống chỉ định
Lượng bạch cầu trung tính trước điều trị < 1500 tế bào/mm.
Suy gan nặng.
Vừa trải qua nhồi máu cơ tim.
Suy cơ tim nặng.
Rối loạn nhịp tim nghiêm trọng.
Điều trị trước đó bằng các liều gây tích lũy Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin, và/hoặc các Anthracyclin và Anthracenedion khác.
Quá mẫn với Doxorubicin, bất kỳ các tá dược nào trong thuốc, hoặc các Anthracyclin và Anthracenedion khác.
Liều lượng và cách sử dụng thuốc Adrim
Cách dùng
Thuốc dùng đường truyền tĩnh mạch.
Nên truyền doxorubicin chậm vào đường truyền dung dịch NaCl 0,9% hoặc Dextrose 5% có sẵn. Nên nối dây truyền với một kim bướm cắm vào tĩnh mạch lớn. Nếu có thể, nên tránh các tĩnh mạch ngay phía trên khớp, với tĩnh mạch bị tổn thương hoặc đường dẫn lưu bạch huyết. Liều dùng và độ lớn của tĩnh mạch sẽ quyết định tốc độ tiêm. Tuy nhiên, không nên tiêm hết cả liều dưới 3 – 5 phút. Ban đỏ tại chỗ dọc theo tĩnh mạch cũng như đỏ bừng mặt có thể là biểu hiện của việc dùng thuốc quá nhanh. Cảm giác rát hoặc buốt có thể biểu thị thuốc bị thấm quanh tĩnh mạch, nên ngừng truyền ngay và bắt đầu ở một tĩnh mạch khác. Thoát mạch cũng có thể xảy ra mà không gây đau.
Doxorubicin không nên trộn lẫn với heparin hoặc fluorouraeil vì những thuốc này không tương thích dẫn tới có thể hình thành kết tủa. Tránh tiếp xúc với các dung dịch kiềm vì có thể dẫn đến sự thủy phân của doxorubicin. Cho tới khi có dữ liệu về độ tương thích, không khuyến cáo trộn lẫn doxorubicin với các thuốc khác.
Cần kiểm tra bằng mắt để phát hiện các tiểu phân và sự đổi màu trước khi sử dụng.
Liều dùng
Phác đồ thường dùng nhất là 60 – 75 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch một lần cách nhau 21 ngày. Nên giảm liều ở các bệnh nhân dự trữ tủy không đầy đủ do tuổi già, hoặc do quá trình điều trị trước đó, hoặc thâm nhiễm tân sản tủy.
Doxorubicin được dùng đồng thời với các thuốc hoá trị khác. Bằng chứng là trong điều trị một số bệnh ung thư, phác đồ phối hợp tỏ ra ưu việt hơn so với sử dụng đơn trị liệu. Lợi ích và nguy cơ của liệu pháp phối hợp vẫn đang được làm rõ. Khi dùng phối hợp với các thuốc hoá trị liệu khác, liều dùng thông thường của doxorubicin là 40 – 60 mg/m2 tiêm tĩnh mạch một lần cách nhau 21 – 28 ngày.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn (NSABP B-15) trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm liên quan đến các hạch bạch huyết nách, chế độ điều trị liều kết hợp AC (doxorubicin 60 mg/m2 và cyclophosphamid 600 mg/m2) tiêm tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ điều trị 21 ngày. Việc điều trị đã sử dụng phác đồ gồm bốn chu kỳ.
Điều chỉnh liều: Những bệnh nhân trong nghiên cứu NSABP-B15 có thể có thay đổi liều của AC đến 75% liều bắt đầu cho bệnh sốt/nhiễm khuẩn giảm bạch cầu trung tính. Khi cần thiết, chu kỳ tiếp theo của đợt điều trị đã bị hoãn cho đến khi bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ≥ 1000 tế bào/mm3 và số lượng tiểu cầu ≥ 100.000 tế bào/mm3 và độc tính không liên quan đến huyết học đã được xử lý.
Trong trường hợp tăng bilirubin huyết liều doxorubicin phải giảm như sau:
- Nồng độ bilirubin trong huyết tương 1,2 – 3,0 (mg/dL): Giảm 50% liều.
- Nồng độ bilirubin trong huyết tương 3,1 – 5,0 (mg/dL): Giảm 75% liều.
Tác dụng phụ của thuốc Adrim
Cần lưu ý các độc tính trên tim khi người bệnh sử dụng thuốc Adrim
Các độc tính liên quan đến liều dùng chủ yếu là suy tủy và độc tính trên tim. Các phản ứng không mong muốn khác được báo cáo như sau:
- Độc tính trên tim: xem CẢNH BÁO, THẬN TRỌNG.
- Da: Rụng tóc toàn bộ có thể hồi phục gặp ở phần lớn trường hợp. Tăng sắc tố gốc móng và tăng nếp nhăn da, chủ yếu là ở trẻ em, và ly móng(onycholysis) đã được báo cáo. Lặp lại các biểu hiện khi điều trị tia xạ khi dùng doxorubicin. Nổi ban, ngứa hoặc nhạy cảm với ánh sáng có thể xảy ra.
- Hệ tiêu hóa: Buồn nôn và nôn cấp tính thường xuất hiện và có thể nặng. Có thể làm giảm nhẹ bằng liệu pháp chống nôn. Có thể thấy viêm niêm mack (viêm miệng và viêm thực quản) 5-10 ngày sau khi dùng thuốc và đa số các bệnh nhân hết triệu chứng này trong vòng 5-10 ngày. Tác động có thể trầm trọng dẫn đến loét và thành ổ khởi điểm cho nhiễm trùng nặng. Phác đồ dùng doxorubicin trong ba ngày liên tiếp gây tăng tỉ lệ mắc và mức độ trầm trọng trong viêm niêm mạc. Loét và hoại tử đại tràng, đặc biệt là manh tràng, có thể xảy ra dẫn đến chảy máu hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng, có thể gây tử vong. Phản ứng này đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị bạch cầu không lympho cấp tính, được điều trị doxorubicin kết hợp với cytarabin trong một liệu trình 3 ngày. Chán ăn, đau bụng, mất nước, tiêu chảy và tăng sắc tố niêm mạc miệng cũng thỉnh thoảng được báo cáo.
- Huyết học: xem CẢNH BÁO, THẬN TRỌNG.
- Phản ứng quá mẫn: Đôi khi có báo cáo về sốt, rét run và mề đay. Cũng có thể có phản ứng phản vệ. Một trường hợp có phản ứng chéo với lincomycin đã được ghi nhận.
- Thần kinh: Nhiễm độc thần kinh ngoại vi dưới dạng rối loạn khu trú cảm giác và/hoặc vận động đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng doxorubicin tiêm truyền động mạch, chủ yếu là kết hợp vớ cisplatin. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh có xảy ra co giật và hôn mê ở loài gặm nhấm và chó được điều trị với doxorubicin tiêm truyền động mạch cảnh. Co giật và hôn mô đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng doxorubicin kết hợp với cisplatin hoặc vincristine.
- Mắt: Viêm kết mạc, viêm giác mạc và chảy nước mắt xảy ra nhưng hiếm.
- Các tác dụng không mong muốn khác: Khó chịu, suy nhược đã được báo cáo.
Lưu ý khi sử dụng thuốc Adrim
Lưu ý chung
Chỉ dùng doxorubicin dưới dự giám sát của bác sỹ chuyên khoa có kinh nghiệm về sử dụng hóa trí liệu điều trị ung thư. Bênh nhân cần hồi phục hoàn toàn khỏi các độc tính cấp (ví dụ như viêm dạ dày, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và các nhiễm trùng toàn thân) trong lần đầy điều trị độc tế bào trước đó. Khi khởi đầu điều trị bằng doxorubicin cần tiến thành các đánh giá: số đếm tế bào máu, nồng độ bilirubin toàn phần, AST. Và creatinine trong huyết thanh, và chức năng tim được các định bằng chức năng tống máu thất trái (LVEF). Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ trong quá trình điều trị để phòng các biến chứng lâm sàng có thể xảy ra do ức chế tủy. Có thể càn tới các biện pháp chăm sóc hỗ trợ trong trường hợp giảm bạch cầu nặng và các biến chứng nhiễm khuẩn. Giám sát nguy cơ độc tính trên tim cũng rất quan trọng, đặc biệt với nồng độ tích lũy lớn doxorubicin.
Doxorubicin có thể làm tăng độc tính của các liệu pháp điều trị ung thư khác.
Chức năng tim: Điều trị bằng anthracylin có nguy cơ gây độc tính đối với tim. Độc tính sớm đối với tim của doxorubicin xuất hiện dai dẳng chủ yếu là nhịn nhanh xoang và/hoặc bất thường điện tâm đồ (ECG) chẳng hạn như các biển đổi song ST-T. Loạn nhịp nhanh, bao gồm cả co bóp thất sớm và nhịp nhanh thất, nhịp tim chậm, cũng như block nhĩ thất và block nhánh cũng đã được báo cáo. Những tác dụng này thường không dự báo các độc tính xuất hiện chậm sau đó, hiếm khi có tầm quan trọng về lâm sàng, và thường không được coi là dấu hiệu để ngưng điều trị bằng doxorubicin.
Độc tính chậm đối với tim thường xuất hiện muộn trong quá trình điều trị bằng doxorubicin hoặc trong vòng 2-3 tháng sau khi ngừng điều trị, nhưng cũng đã gặp trường hợp xuất hiện muộn hơn, từ vài tháng đến vài năm sau khi ngừng thuốc. Bệnh lý chậm ơ cơ tim thường biểu hiện bởi giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) và/ hoặc dấu hiệu và triệu chứng suy tim xung huyết( CHF) chẳng hạn như nhịp im nhanh, khó thở, phù phổi, phù ngoại biên, tim to và gan to, thiểu niệu, cố trướng, tràn dịch màng phổi và tiếng ngựa phi, Cũng đã có báo cáo về các độc tính bán cấp như viêm màng ngoiaf tim/viêm cơ tim. Suy tim xung huyết nguy hiểm đến tính mạng là dạng nghiêm trọng nhất của bệnh lý cơ tim do anthracyclin gây ra và thể hiện độc tính phụ thuộc liều tích lũy của doxorubicin.
Xác suất xảy ra suy giảm chức năng cơ tim, dựa trên một số chỉ số kết hợp với các dấu hiệu và triệu chứng giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF), được ước tính là 1-2% với tổng liều tích lũy của doxorubicin 300 mg/m2, là 3-5% với liểu 400 mg/m2, 5-8% với liều 450 mg/m2 và 6-20% với liều 500 mg/m2 được dùng trong phác đồ tiềm liều tấn công một lần mỗi 3 tuàn. Trong một đánh giá hồi cuwsy, xấc suất xảy ra suy tim xung huyết được báo cáo là 5/168 (3%) ở liều tích lũy của doxorubicin là 430 mg/m2, 8/10 (7%) ở liều 575 mg/m2 và 3/14 (21%) ở liều 728 mg/m2. Trog một nghiên cứu tiền cứu về sử dung doxorubicin phối hợp với cyclophosphamide, fluorouracil và/hoặc vicristin ở bệnh nhân bị ung thư vú hoặc ung thư phổi tế bòa nhỏ, xác suất xảy ra suy tim xung huyết ở các liều tích lũy doxorubicin khác nhau là 1,5% với liều 30 mg/m2, 4,9% với liều 400 mg/m2, 7,7% với liều 450 mg/m2 và 20,5% với liều 500 mg/m2. Nguy cơ xảy ra suy tim xung huyết tăng lên nhanh chóng khi tổng liều tích lũy doxorubicin vượt quá 400 mg/m2.
Độc tính tim có thể xảy ra khi dùng liều thấp hơn ở những bệnh nhân đã chiếu xạ trung tâm thất/màng ngoài tim từ trước, sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính với tim khác, phơi nhiễm doxorubicin ở trẻ em và người già. Dữ liệu cũng cho thấy rằng bệnh tim có từ trước là yếu tố cộng hướng làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính cho tim do doxorubicin. Trong trường hợp như vậy, độc tính trên tim có thể xảy ra khi dùng liều thấp hơn liều tích lũy được dề nghị của doxorubicin. Các nghiên cứu cũng gợi ý rằng dùng đồng thời doxorubicin với các thuốc chẹn lênh calci có thể làm tăng nguy cơ gây độc tính của doxorubicin trên tim. Tổng liều doxorubicin được chỉ định dùng cho bệnh nhân cũng cần tính đến việc đã điều trị trước hoặc đồng thời với các chất liên quan như daunorubicin, idarubicin và mitoxantron. Mặc dù không chính thức được thử nghiêm, nhưng độc tính của doxorubicin và các anthrancyclin hoặc anthracenedion khác có thể có tính chất cộng hợp. Bệnh cơ tim và/hoặc suy tim xung huyết cí thể tồn tại nhiều tháng hoặc hàng năm sau khu ngưng dùng doxorubicin.
Nguy cơ biểu hiện cấp tính của đôc tính của doxorubicin trên tim ở trẻ em có thể cao hơn hay thấp hơn so với người loén. Bệnh nhi dường như là nhóm đối tượng đặc biệt có nguy cơ xuất hiện độc tính chậm trên tim, trong đó bệnh lý cơ tim do doxorubicin gây ra sẽ ảnh hưởng đến sự phát triển cơ tim khi bệnh nhi trưởng thàng, dẫn tới khả năng xuất hiện suy tim xung huyết ở độ tuổi thanh niên. Có tới 40% bệnh nhi bị rối loạn chức năng tim không triệu chứng và 5-10% bệnh nhi có thể bị suy tim xung huyết trong giai đoạn theo dõi dài hạn, Độc tính chậm trên tim này có thể liên quan đến liều doxorubicin. Thời gian theo dõi càng dài, tỷ lệ phát hiện ra độc tính này càng cao. Điều trị suy tim xung huyết do doxorubicin bao gồm sử dụng digitalis, thuốc lợi niệu, các thuốc làm giảm hậy gánh như chất ức chế men chuyển angiotensin I, chế độ ăn muối hạn chế và chế độ nghỉ ngơi. Sự can thiệp này có thể làm giảm triệu chứng và cải thiện tình trạng chức băng của bệnh nhân.
Giám sát chức năng tim: Nguy cơ suy tim nghiêm trọng có thể giảm xuống nhờ giám sát thường quy LVEF trong quá trình điều trị đồng thời ngừng sử dụng doxorubicin ngay khi có dấu hiệu đầu tiên của suy chức năng tim. Phương pháp thường được dùng để đánh giá LVEF là chụp mạch nhân phóng xạ (MUGA) hoặc siêu âm tiếng vang (ECHO) cũng như theo dõi điện tâm đồ (ECG). Khuyến khích đánh giá chức năng tim trước khi điều trị bằng phương pháp MUGA hoặc ECHO, đặc biệt là đối với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ gặp độc tính trên tim tăng. Nên kiểm tra định kỳ LVEF bằng MUGA và ECHO, đặc biệt là khi dùng các thuốc anthracyclin ở liều cao và tích lũy. Nên sử dụng thống nhất một kỹ thuật đánh giá trong suốt quá trình theo dõi. Ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ, đặc biệt những trường hợp đã dùng anthracyclin và anthracenedion từ trước, việc giám sát chức năng tim phải đặc biệt tuân thủ và cần cân nhắc cản thận lợi ích- nguy cơ của việc tiếp tục dùng thuốc cho các bệnh nhân bị suy chức năng tim.
Sinh thiết màng trong tim được coi là biện pháp chẩn đoán nhạy nhất để phát hiện bệnh lý cơ tim do anthracyclin gây ra; tuy nhiên, trên thực tế biện pháp này không thể tiến hành thường quy được. Các biến đổi ở điện tâm đồ như loạn nhịp tim, giảm điện thế đoạn song QRS, hoặc kéo dài quá giới hạn bình thường thời gian tâm thu có thể là dấu hiệu của bệnh cơ tim do anthracyclin gây ram nhưng điện tâm đồ không phải là một phương pháp nhạy hoặc đặc hiệu để theo dõi các độc tính trên tim do anthracyclin.
Độc tính tim chậm có nguy cơ cao xảy ra ở các bệnh nhi sau khu dùng doxorubicin và dó đó cần được theo dõi đánh giá chức năng tim định kỳ để giám sát độc tính tim chậm này. Ở người lớn, sự gimar LVEF 10% dưới giới hạn dưới bình thường hoặc giảm tuyệt đối dưới ngưỡng 45% hoặc giảm LVEF 20% ở bất kỳ mức độ nào là dấu hiệu của sự hủy hoại chức năng tim. Ở bệnh nhi, sự hủy hoại chức năng tim trong hoặc sau khi kết thúc điều trị bằng doxorubicin được chỉ ra bằng dấu hiệu sụt giảm tuyệt đối >= 10 bách phân vị hoặc dưới 29% về chỉ số co hồi thất trái (FS), hoặc giảm tuyệt đối 10 bách phân vị hoặc dưới 55% về LVEF. Nói chung, nếu kết quả xét nghiệm chỉ ra sự hủy hoại chức năng tim liên quan đến doxorubicin, cần đánh giá lại lợi ích của việc tiếp tục dùng thuốc so với nguy cơ gây tổn thương tim không hồi phục. Đã có báo cáo về việc xuất hiện loạn nhịp tim cấp đe dọa tính mạng trong khi hoặc vài giờ sau khi dùng doxorubicin.
Độc tính về huyết học
Cũng như các thuốc độc tế bòa khác, doxorubicin có thể gây suy tủy. Cần giám sát cẩn thận trình trạng suy tủy. Cần đánh giá số đếm toàn bộ và từng loại bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu trước và/hoặc giảm bạch cầu hạt (bạch cầu trung tính) có hồi phục là những biểu hiện chủ yếu của độc tính về huyết học của doxorubicin và là độc tính cấp liên quan đến liều dùng thường gặp nhất của thuốc này. Với bảnh liểu điều trị khuyến cáo, tình trạng giảm bạch cầu thường nhất thời, đạt điểm thấp nhất sau khi dùng thuốc từ 10-14 ngày và thường hồi phục vào ngày thứ 21. Giảm tiểu cầu và thiếu máu có thể cuất hiện. Hậu quả lâm sàng của suy tủy nghiêm trọng bao gồm sốt, nhiễm trùng, nhiễm trùng/nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm trùng, xuất huyết, thiếu oxy ở mô hoặc tử vong.
Giảm bạch cầu thứ phát
Sự xuất hiện bệnh bạch cầu tủy hoặc bện loạn sản tủy thứ phát được báo cáo nhiều nhất ở các bệnh nhân điều trị bằng phác đồ có chưá anthracyclin (kể cả doxorubicin) và các thuốc chống tân sinh hủy hoại DNA, kết hợp với xạ trị, khi bệnh nhân được điều trị trước bằng rất nhiều thuốc gây độc tế bòa, hoặc khi tăng liều các thuốc anthracyclin. Những trường hợp như vậy thường có giai đoạn tiềm tàng từ 1-3 năm. Tỷ lệ xuất hiện bệnh bạch cầu hoặc loạn sản tủy thứ phát được ước tính dựa trên phân tích 8563 bệnh nhân điều trị ung thư vú giai đoạn sớm trong 6 nghiên cứu thực hiện bởi Dự án quốc gia về bỗ trợ phẫu thuật đại tràng và vú (NSABP) của Mỹ, bao gồm cả nghiên cứu NSABP B-15. Bệnh nhân trong các nghiên cứu này được dùng hóa trị liệu hỗ trợ (AC) doxorubicin với các liều tiêu chuẩn và cyclophosphamide với các liều tiêu chuẩn hoặc liều tăng và được theo dõi trong 61.810 năm thoe dõi bệnh nhân (patient-years). Trong số 4483 bệnh nhân được nhận các liều thuốc AC thông thường, đã các định được 11 trường hơp bệnh bạch dầu tủy hoặc loạn sản tủy, cho 1 tỷ lệ 0,32 ca trong 1000 năm thoe dõi bệnh nhân (khoảng tin cậy- CT- 95%, 0,16-0,57) và tỷ lệ tích lũy sau 5 năm là 0,21% (95% CI, 0,11-0,41%). Trong một phân tích khác trên 1474 bệnh nhân ung thư vú được dùng điều trị hooxx trợ bằng phác đồ có doxorubicin trong các thử nghiệm lâm sàng ở Trung tâm Ung thư M.D. Anderson thuộc Đại học Texas, tỷ lệ được ước tính là 1,5% sau 10 năm. Trong cả hai ví du, những bệnh nhân được dùng liều cyclophosphamide cao hơn, những bệnh nhân được điều trị bằng chiếu xa, hoặc những người từ 50 tuổi trở lên có nguy cơ gia tăng đối với bệnh bạch cầu tủy hoặc loạn sản tủy thứ phát. Bệnh nhân nhi cũng có nguy cơ mắc bệnh bạch cầu tủy.
Phản ứng tại vị trí tiêm
Xơ cứng tĩnh mạch có thể do tiêm vào tĩnh mạch nhỏ hoặc do tiêm nhiều lần vào cũng một tĩnh mạch. Tuân thủ quy trình sử dụng được khuyến cáo có thể giảm thiểu nguy cơ viêm tĩnh mạch/ viêm tắc tĩnh mạch tại vị trí tiêm.
Thoát mạch
Khi tiêm tĩnh mạch doxorubicin, thoát mạch có thể xảy ra có hoặc không có cảm giác bỏng hoặc châm chích, ngay cả khi tim truyền rõ rang hút thấy máu. Nếu có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng của thoát mạch đã xảy ra, việc tiêm hay truyền tĩnh mạch nên được chấm dứt ngay lập tức và khởi động lại trong tĩnh mạch khác.
Suy gan
Vì doxorubicin chuyển hóa và thải trừ chủ yếu qua đường gan mât, độc tính của các liều doxorubicin khuyến cáo có thể tăng lên do suy gan; do đó, trước khi dùng từng liều thuốc, nên đánh giá chức năng gan bằng các xét nghiệm thông thường như SGOT, SGPT, alkalin phosphatase và bilirubin.
Tác dụng gây ức chế miễn dịch/tăng nhạy cảm với các nhiễm trùng
Sử dụng vaccine sống hoặc vaccine sống giảm độc lực cho các bệnh nhân bị ức chế miễn dịch do các thuốc hóa trị, kể cả doxorubicin, có thẻ gây ra nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc dẫn tới tử vong. Nên tránh tiêm phòng bằng vaccine sống cho các bệnh nhân đang điều trị với doxprubicin. Có thể dùng vaccine bào chế từ vi sinh vật đã chết hoặc bất hoạt; tuy nhiên, đáp ứng với các vaccine có thể giảm bớt.
Doxorubicin không phải là thuốc kháng vi sinh vật. Doxorubicin là một chất gây nôn. Thuốc chống nôn có thể làm giảm buồn nôn và nôn; cần cân nhắc sử dụng thuốc chống nôn dự phòng trước khi dùng doxorubicin, đặc biệt khi dùng phối hợp với các thuốc gây nôn khác. Không nên dùng kết hợp doxorubicin với các thuốc độc cho tim khác, trừ khi chức năng tim của bệnh nhân được thoe dõi chặt chẽ. Bệnh nhận điều trị bằng doxorubicin sau khi ngừng điều trị bằng các thuốc độc với tim khác, đặc biệt là thuốc có thời gian bán thải dài như tratuzumab, cũng có thể tăng nguy cơ xảy ra độc tính với tim, Các bác sĩ nên tránh các phác đồ điều trị có doxorubicin cho đến 24 tuần sau khi ngừng trastuzumab nếu có thể. Nếu doxorubicin được sử dụng trước thời gian này, nên theo dõi cẩn thận chức năng tim (xem LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG).
Thông tin cho bệnh nhân
Bệnh nhân cần được thông báo về các phản ứng ngoại ý của doxorubicin, bao gồm các hội chứng dạ dày ruột (buồn nôn, nôn, tiêu chảy và viêm dạ dày) và các biến chứng giảm bạch cầu có thể xảy ra. Bệnh nhân nên xin tư vấn bác sĩ nếu bị nôn, mất nước, sốt, có dấu hiệu nhiễm trùng, hội chứng suy tim xung huyết, hoặc đau ở vết tiêm sau khi điều trị bằng doxorubicin. Nên thông báo cho bệnh nhân khả năng có thể bị rụng lông tóc. Bệnh nhân cần được khuyến cáo để khỏi lo lắng nếu nước tiểu có màu đỏ trong 1-2 ngày sau khi dùng doxorubicin, Bệnh nhân cũng cần biết khi điều trị bằng doxorubicin có thể có nguy cơ hủy hoại cơ tim không hồi phục cũng như nguy cơ giảm bạch cầu do việc điều trị. Doxorubicin có thể gây hủy hoại hiễm sắc thể trong tinh trùng, bệnh nhân nam trải qua điều trị bằng doxorubicin nên sử dụng các biện pháp tránh trai hiệu quả. Phụ nữ điều trị bằng doxorubicin có thể bị vô kinh không hồi phục hoặc mãn kinh sớm.
Các xét nghiệm
Điều trị lần đầu với doxorubicin đòi hỏi phải theo dõi bệnh nhân và giám sát định kỳ các số đếm tế bào máu toàn phần, các xét nghiệm chức năng gân và phan suất tống máu thất trái (xem CẢNH BÁO). Có thẻ có các bất thường xét nghiệm chức năng gan. Cũng như các thuốc gây độc tế bào khác, doxorubicin có thể gây ra “hội chứng ly giải khối u” và tăng acid uric máu ở những bệnh nhân có khối u phát triển nhanh. Nên đánh giá nồng độ acid uric, kali, calci, phosphor và creatinine trong máu sau làn điều trị đầu tiên. Bổ sung nước, kiềm hóa nước tiểu và dự phòng bằng allopurinol để ngăn ngừa viecj tăng acid uric máy có thể giảm thiếu các biến chứng tiềm tang của hội chứng ly giải khối u.
Sử dụng trong nhi khoa
Bệnh nhân là đối tượng có nguy cơ cao độc tính trên tim thường xảy ra chậm. Theo dõi đánh giá định kỳ tim được khuyến cáo để theo dõi các độc tính thường xảy ra chậm trên tim này (xem CẢNH BÁO, THẬN TRỌNG). Doxorubicin, một thành phần của phác đồ hóa trị liệu tăng cường dùng cho bệnh nhân nhi, có thể góp phần làm ảnh hưởng đến sự tăng trưởng trước tuổi dậy thì. Nó cũng có thể làm suy tuyến sinh dục, thường là tạm thời. Bệnh nhi được điều trị vớii doxorubicin hoặc các chất ức chế topoisomerase II có nguy cơ phát triển bệnh bạch hầu nguyên bào tủy cấp và các khối ung thư khác. Bệnh nhân trẻ em dùng đồng thời doxorubicin và actinomycin-D có biểu hiện cấp tính viêm phổi “nhắc lại” tại các thời điểm khác nhau sau khi xạ trị khu trú.
Sử dụng trong lão khoa
Khoảng 4600 bệnh nhân trên 65 tuổi là đối tượng báo cáo của các kinh nghiệm lâm sàng sử dụng doxorubicin cho các chỉ định khác nhau. Không có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn và hiệu quả được quan sát thấy giữa các bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân ít tuổi hơn, nhưng không loại trừ độ mẫn cảm của một số cá nhân lớn tuổi. Quyết định sử dụng doxorubicin trong điều trị cho các bệnh nhân lớn tuổi nên dựa trên việc xem xét tình trạng sức khỏe tổng thể, bệnh tật kèm theo và tuổi của bệnh nhân.
Người lái xe và vận hành máy móc.
Khuyến cáo bệnh nhân sử dụng doxorubicin không lái xe và vận hành máy vì thường xảy ra hiện tượng buồn nôn và nôn mửa.
Phụ nữ có thai
Doxorubicin gây độc cho phôi thai khi được dùng ở phụ nữ có thai. Doxorubicin gay quái thai và gây độc cho phôi thai khi dùng liều 0,8 mg/kg/ngày (khoảng 1/13 liều khuyến cáo cho người dựa trên diện tích da) khi dùng trong giai đoạn tạo cơ quan ở chuột cống. Tính gây độc cho phôi thai và gây quái thai cũng được phát hiện khi sử dụng trong các giai đoạn điều trị cách quãng. Dễ bị ảnh hưởng nhất là giai đoạn mang thai từ 6-9 ngày với liều 1,25 mg/kg/ngày và liều cao hơn. Đặc điểm dị tật bao gồm thực quản và ruột hẹp, rỏ khí thực quản, thiếu sản tiết niệu bàng quang và dị thường tim mạch. Dooxxorubicin gây độc cho phôi thai (tăng tỷ lệ tử vong trong bào thai) và gây sảy thai ở thỏ khi dùng trong giai đoạn tạo cơ quan với liều 0,4 mg/kg/ngày (khoảng 1/14 liều khuyến cáo cho người dựa trên diện tích da).
Không có các nghiên cứu đầy đủ và có đối chứng ở phụ nữ có thai. Nếu phải dùng doxorubicin trong thời gian mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai trong giai đoạn điều trị, bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy hiểm tiềm ẩn cho thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần được tư vấn để tránh mang thai.
Phụ nữ cho con bú
Doxorubicin và chất chuyển hóa chính của nó- doxorubicinol- được phát hiện trong sữa của ít nhất một bệnh nhân đang cho con bú. Do nguy cơ xảy ra các tác dụng ngoiaj ý nghiêm trọng do doxorubicin ở trẻ bú mẹ, người mẹ cần được khuyên nhừng cho bú khi đang điều trị bằng doxorubicin.
Tương tác thuốc Adrim
Doxorubicin được chuyển hóa ở gan. Thay đổi chức năng gan do các phương pháp điều trị đồng thời có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa doxorubicin, dược động học, hiệu quả điều trị, và/hoặc độc tính. Độc tính liên quan với doxorubicin, đặc biệt là các tác dụng trên hệ thuống huyết học và tiêu hóa, có thể tăng lên khi doxorubicin được sử dụng kết hợp với các thuốc gây độc tế bào khác.
Paxlitaxel: Đã có một số báo cáo trong y văn mô tả độc tính đối với tim gia tăng khi doxorubicin được dùng đồng thời với paclitaxel truyển trong 24 giờ sau đó dùng tiếp doxorubicin trong 48 giờ dẫn đến giảm đáng kể độ thanh thải doxorubicin kèm theo giảm bạch cầu trung tính nhiều hơn và các đợt viêm miệng nhiều hơn so với việc sử dụng thuốc thoe trình tự ngược lại.
Progesteron: Trong một nghiên cứu được công bố, progesteron được tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân có khối u ác tính tiến triển (ECOG PS<2) ở liều cao (lên đến 10g trong 24 giờ) đồng thời với một liều doxorubicin cố định (60mg/m2) bằng cách tiêm một lượng lớn. Đã quan sát thấy giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu do tăng cường doxorubicin gây ra.
Verapamil: Một nghiên cứu về những ảnh hướng của Verapamil đến độc tính cấp của doxorubicin ở chuột cho thấy nồng độ đỉnh ban đầu của doxorubicin ở tim ơ mức cao hơn đáng kể và sự thoái hóa nghiêm trọng trong mô tim, dẫn đến thời gian sống ngắn đi.
Cyclosporine: Việc dùng bổ sung cyclosporine với doxorubicin có thẻ dẫn đến tăng AUC cho cả doxorubicin và doxorubicinol, có thể do độ thanh thải của thuốc gốc bị giảm đi và giảm chuyển hóa doxorubicinol. Các báo cáo y văn khuyến nghị rằng bổ sung cyclosporine làm độc tính huyết học của doxorubicin nghiêm trọng hơn và kéo dài hơn so với khi dùng doxorubicin đơn trị. Hôn mê và/hoặc co giật cũng đã được mô tả.
Dexrazoxan: Trong một nghiên cứu lâm sàng với phụ nữ bị ung thư vú di căn, sử dụng đồng thời thuốc bảo vệ tim, dexrazoxan, điều trị khởi đầu với phác đồ gồm fluorouracil, doxorubicin và cyclophosphamid (FAC), tỷ lệ đáp ứng của khối u thấp hơn. Việc bắt đầu sử dụng dexrazoxan muộn hơn (sau khi tiêm truyền một liều tích lũy doxorubicin là 300 mg/m2- có trong thành phần của FAC) không liên quan đến việc giảm tác dụng của hóa trị liệu. Dexrazoxan chỉ được chỉ định để sử dụng ở phụ nữ bị ung thư vú di căn, những người đã dùng một liều doxorubicin tích lũy 300mg/m2 và đang tiếp tục hàng ngày trong 7 ngày hoặc lâu hơn.
Cytarabin: Viêm đại tràng hoại tử biểu hiện bằng bệnh viêm ruột tịt (viêm manh tràng), phân có máu và nhiễm trùng nghiêm trọng gây tử vong được báo cáo khi sử dụng kết hợp doxorubicin truyển tĩnh mạch hàng ngày trong 3 ngày và cytarabin truyển liên tục hàng ngày trong 7 ngày hoặc lâu hơn.
Sorafenib: Trong các nghiên cứu lâm sàng, cả 2 trường hợp- tăng (21% và 47%) và không thay đổi về giá trị AUC của doxorubicin được quan sát thấy khi điều trị đồng thời với sorafenib 400mg hai lần mỗi ngày. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này là không rõ.
Cyclophosphamide: Việc bổ sung cyclophosphamide vào phác đồ điều trị bằng doxorubicin không ảnh hưởng đến nồng độ doxorubicin trong cơ thể, nhưng có thể dẫn tới sự gia tăng doxorubicinol, một chất chuyển hóa. Doxorubicinol chỉ có 5% hoạt tính độc tế bào của doxorubicin. Điều trị cyclophosphamide đồng thời với doxorubicin đã được báo cáo làm trầm trọng thêm viêm bang quang xuất huyết do cyclophosphamide gây ra. Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính đã được báo cáo như một bệnh ác tính thứ phát sau khi điều trị bằng doxorubicin và cyclophosphamide.
Báo cáo trong y văn cũng đã mô tả các tương tác thuốc sau đây: Phenobarbital làm tăng thải trừ doxorubicin; nồng độ phenyltoin có thể bị giảm do doxorubicin; steptozocin có thể ức chế sự chuyển hóa ở gan của doxorubicin; saquinavir kết hợp vs cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide làm tăng độc tính niêm mạc ở những bệnh nhân lymphoma không kèm Hodgkin có liên quan tới HIV; và sử dụng vắc xin sống cho bệnh nhân bị ức chế miễn dich, bao gồm những bệnh nhân đã qua hóa trị liệu với thuốc có gây độc tế bòa có thể gặp nguy hại.
Bảo quản thuốc Adrim
Bảo quản ở nhiệt độ 2 – 8oC. Tránh ánh sáng.
Làm gì khi dùng quá liều, quên liều?
Nếu dùng quá liều
Quá liều Adrim cấp làm tăng các hiệu ứng độc của viêm niêm mạc, giảm bạch cầu và giảm tiều cầu. Điều trị quá liều cấp bao gồm điều trị bệnh nhân bị ức chế tủy nặng với việc nhập viên, dùng kháng sinh, truyền tiểu cầu và bạch cầu hạt và điều trị triệu chứng viêm niêm mạc. Sử dụng yếu tố tăng trưởng hemopoietic (G-CSF), (GM-CSF) có thể được xem xét. Tích lũy liều lượng với doxorubicin làm tăng nguy cơ bệnh cơ tim và suy tim sung huyết. Điều trị bao gồm kiểm soát suy tim sung huyết bằng các chế phảm digitalis, thuốc lợi tiểu, và các thuốc giảm hậu gánh chẳng hạn như các chất ức chế ACE.
Nếu quên liều
Tham khảo ý kiến của bác sĩ.